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上海科技大學:發現抗體保護中風引起的細胞凋亡作用機制

閱讀次數：971 發布時間：2018/8/16 11:56:04

    來自上海科技大學免疫化學研究所（SIAIS），上海交通大學基礎醫學院等處的研究人員發表了題為“Selection of an ASIC1a-blocking combinatorial antibody that protects cells from ischemic death ”的文章，首次利用抗體通過調節酸敏感離子通道保護中風引起的神經細胞凋亡。

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    這一研究成果公布在PNAS雜志上，文章的通訊作者為免疫化學研究所特聘教授楊光、Richard Lerner、副研究員曲志虎，作者為強敏和董雪。

    酸敏感離子通道（Acid-sensing ion channel，簡稱ASIC）是一類廣泛表達在神經系統中的非電壓調控離子通道，在學習、記憶、疼痛、中風等神經系統活動和疾病中發揮重要作用；越來越多的研究顯示，開發針對ASIC1a的特異性拮抗劑是治療疼痛、中風等ASIC1a相關疾病的重要途徑。

    目前已有的ASIC1a小分子和毒素肽抑制劑在特異性、生物穩定性等方面尚存在不足，單克隆抗體藥物在生物醫藥領域顯示出強大的優勢和迅猛的發展趨勢；楊光實驗室和Lerner實驗室采用全新思路，利用全人源抗體組合庫技術，開發出了針對ASIC1a亞型的特異單克隆抗體，有望成為下一個重磅神經治療性抗體藥物。

    研究人員通過使用納米磷脂盤（nanodisc）組裝ASIC1a膜蛋白模擬該通道天然構象的手段，利用“差異化篩選”的方法從噬菌體展示庫中篩選出了ASIC1a的數個抗體。在后續研究中，發現抗體ASC06對人源ASIC1a具有很強的親和力（親和力常數為7.9 nM），而不結合任何其他亞型的ASICs通道；在ASIC1a基因敲除小鼠神經元上染色的結果也驗證了該抗體的特異性，使得ASC06成為目前報道的首個ASIC1a特異性抗體。掃描電子顯微鏡研究清晰顯示：在每三個亞基組成的一個ASIC1a離子通道上，可以結合三個ASC06抗體；進一步的分子動力學模擬顯示了復合物的結構（見圖）。

    ASIC1a與ASC06抗體復合物的電鏡結構圖與分子動態模擬圖

    功能研究發現，經全長化改造的ASC06抗體（ASC06-IgG1）不僅可以長期（長達30分鐘）有效地抑制酸誘導的ASIC1a通道電流，還能強效阻斷酸誘導的、ASIC1a介導的鈣離子內流（IC50=2.8 nM）現象；經ASIC1a通道的鈣離子內流及其引發的下游信號變化，被認為中風發生時ASIC1a引起神經元死亡的主要機制。

    隨后的細胞與動物水平的實驗進一步揭示了該抗體在酸中毒環境中的細胞及神經保護作用。ASIC1a作為治療中風的靶點具有治療窗口長的顯著優勢；研究還發現在缺血3小時后注射ASC06-IgG1抗體，可有效降低中風模型小鼠的腦梗死區域體積，顯現出良好的臨床應用前景（見圖）。初步機制研究表明，該抗體與毒素肽PcTx1不同，以非質子競爭性的方式起拮抗作用。